【摘要】：唐氏综合症(Down syndrome)是一种最常见的具有认知障碍的遗传疾病,主要是由21号染色体三倍化导致的。唐氏综合症患者最明显的症状为认知能力低下,但其相关发病机理尚未阐明。基于唐氏综合症患者的流产胚胎组织和验尸研究结果表明:唐氏综合症患者大脑皮层体积和GABA递质较正常人有减少。患者体细胞来源的的诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)为研究人类发育疾病提供了良好的平台。我们将唐氏综合症患者来源的诱导多能干细胞分化为前脑GABA能中间神经元。在体外,与二倍体的诱导多能干细胞相比较,三倍体的诱导多能干细胞分化得到的神经元在形态上存在缺陷:胞体减小,神经元分支减少,且最长神经纤维短。为了进一步长期观察神经元的病理特性,我们将分化得到的GABA能神经前体细胞(三倍体来源和正常来源)移植到SCID鼠的中隔来探究唐氏GABA能中间神经元在脑内的表型。移植6个月后,唐氏iPSC在脑内正常的分化成GABA能中间神经元唐氏综合症,分化率和正常组并没有差异,提示唐氏综合症患者GABA能中间神经元的产生可能并无异常。但我们随后发现在移植区和相邻区域,唐氏综合症的GABA能中间神经元的神经元胞体大小、突触长度有所减少,突触的丰富度也降低了。同时,GABA能中间神经元亚型的分化命运也发生了改变。和正常组相比,唐氏GABA能中间神经元前体分化生成较多的SST阳性的GABA亚型,并生成较少的CR阳性的GABA亚型。更重要的是,唐氏综合症的GABA能中间神经元沿着中隔-海马路径的投射能力和迁移到海马的能力显著低于对照组。此外,唐氏综合症的GABA能中间神经元向嗅球迁移的能力亦显著低于正常水平。这些结果表明唐氏GABA能中间神经元早期发育的异常可能与唐氏综合征患者大脑皮层体积的较小有关联唐氏综合症,在一定程度上解释了唐氏综合征患者的认知障碍或许源于早期GABA能中间神经元的发育异常。我们的研究在细胞学水平上发现了唐氏综合症潜在的部分病理学特点,并为唐氏综合症发病机理的研究和药物研发提供了新的模型体系。
