单位：中国人民解放军总医院（301医院）[1]
【关键词】 短Q-T间期综合征 SQTS的诊断标准 胸导联T波高尖 HERG基因 心房颤动 【摘要】Q-T间期是指体表心电图上QRS波群起点至T波终点的总时限，代表心室除极和复极的总时间，受心率影响较大。迄今为止，人们对长Q-T间期综合征的研究已相当深入，而对短Q-T间期的认识仅始于2000年，由Gussak等人［1］提出。按有无明确原因，短Q-T间期可分为继发性短Q-T间期和特发性短 Q-T间期。前者指短Q-T间期有明确的原因，如发热、低氧血症、低血钾、高血钙、交感神经兴奋等，后者指通过详尽的检查未能发现短Q-T间期原因者。对于特发性短Q-T间期伴有心律失常者，文献称之为短Q-T间期综合征（SQTS）。 国内学者将SQTS定义为特发性的心电图上Q-T间期持续性或慢频率依赖性（矛盾性）短于正常范围（一般≤300ms），患者可发生心房颤动或心室颤动。临床常伴有头晕、心悸、晕厥等症状，严重者可发生猝死，家族史尤其是猝死的家族史常为阳性。 1 SQTS的诊断标准 经过多年的研究，人们对长Q-T间期综合征的诊断标准即Q-T间期延长上限已有了明确界限，但对Q-T间期下限问题，目前看法，常采用的标准如下。
1.1 根据Bazett心率校正公式得到QTc，QTc≤300ms判为短Q-T间期。 1.2 根据Rautaharju PM等人［2］提出的计算Q-T间期预测值的经验公式：QTp=656/（1+心率/100），当实际Q-T间期小于QTp的88％时即判为短Q-T间期。但Rautaharju PM等的研究对象并不包含中国人，用于预测国人的Q-T间期正常值是否合理尚需进一步考证。 1.3 Gaita等［3］将实测Q-T间期稳定＜300 ms规定为短Q-T间期。 1.4 郭成军［4］发现以QTc和QTp为标准在同一患者的不同心电图，可能会产生完全相反的结论，似乎以实测Q-T间期＜300 ms为短Q-T间期的标准更为可取。 1.5 诊断SQTS不能只凭心电图上的短Q-T间期，还需结合快速心律失常这一指标。 1.6 心率增快（心率与心室有效不应期及Q-T间期呈线性相关）、高温、血钙或血钾水平增高、酸中毒、自主神经张力变化等因素均能使Q-T间期缩短，诊断 SQTS必须排除上述引起一过性Q-T间期缩短的继发性原因。另外，短Q-T间期可见于一些运动员及早期复极综合征者。 另需注意的是，体表心电图导联不同，Q-T间期有别。
长Q-T间期的测量通常以Q-T间期最长的导联为标准，短Q-T间期的测量是否应以Q-T间期最短的导联为标准，尚无系统研究。测量各导联的Q-T间期，计算其均值和离散度，可能是更好的方法。 2 SQTS的临床表现 SQTS者的临床表现多变，轻者可无任何症状，或仅有心悸头晕，重者可发生晕厥和猝死。临床表现主要取决于所并发心律失常的类型和伴发的其他系统的异常。根据目前的临床资料和文献报道［1、4～6］ ，SQTS的主要临床表现可概括如下。 2.1 Q-T间期明显缩短（QTc≤300 ms，QT/QTp≤88％），且不随心率变化而变化，胸导联上T波高尖、对称或不对称。 2.2 发病时可出现心悸、眩晕、室性心动过速/心室颤动、晕厥，甚至心源性猝死。目前已发现既存在仅Q-T间期持续性缩短而无症状者，又存在以心源性猝死为首发表现的患者。 2.3 大部分患者具有明显的心悸、晕厥和猝死等家族史，但也有散发病例。 2.4 男女均可发病，提示该综合征为一种常染色体显性遗传病。 2.5 包括超声、MRI和运动负荷试验在内的现有各种客观检查及尸检均未发现器质性心脏病证据。 2.6 电生理检查发现患者心室的ERP明显缩短，心室易损性增加，单形性室性心动过速易于诱发。
对部分伴有阵发性心房颤动者，心房程序刺激期间可诱发出心房颤动。 2.7 婴幼儿（小于1岁）发生心源性猝死在SQTS中并不少见，提示其可能是新生儿猝死综合征的一个重要原因。 2.8 郭成军等发现的两例SQTS男性眉间距均较宽，但确定SQTS是否有特征性体貌和其他系统异常，尚待积累更多病例。 3 SQTS的危险性 近几年来，多篇病例报告显示，短Q-T间期与恶性心律失常有关。1例反复发作晕厥者在心室颤动自动终止后显示明显缩短的Q-T间期；1例7岁的儿茶酚胺敏感性室性心动过速在室性心动过速发作前Q-T间期明显缩短；1例Q-T间期为266ms的37岁女性，有两次晕厥发作史，在等待进一步检查时猝死；在 Brugada综合征患者中也观察到短Q-T间期的存在。 洪葵等［7］还提出SQTS者也容易发生心房颤动，尤其是家族性短Q-T间期者。此类患者的心房肌与心室肌一样，细胞的有效不应期明显缩短。常规心电图难以反映心房的除、复极时间，SQTS在某种程度上可能反映心房的电生理性能的改变。心房颤动有可能是SQTS的第一症状，特别是年轻的孤立性心房颤动者［8］ ，应当高度警惕。 SQTS者最致命的危险是心源性猝死，发生率较高。
l993年Algra等［9］分析6693份动态心电图，发现Q-T间期过长和过短，均增加2年随访期的猝死危险度。长Q-T间期者的猝死危险度为Q-T间期正常者（400～440ms）的2.3倍，而短Q-T间期者猝死危险度为Q-T间期正常者的2.4 倍，短Q-T间期的危害性与长Q-T间期相当。在Gussak等［1］所报道的SQTS家族中，4代家族成员中有3代有心源性猝死史，而且心源性猝死发生之前往往没有晕厥史和心律失常发生史。SQTS心源性猝死可发生在各个年龄段，但以婴幼儿（＜1岁）和老年人（＞60岁）发生率为高。 4 SQTS的遗传学基础（致病基因） 迄今为止，国内外学者已先后发现了SQTS的3个致病基因，按照发现的先后顺序，分别命名为SQT1、SQT2及SQT3。在短Q-T间期基因研究方面我国江西留美学者洪葵做出了巨大贡献。 KCNH2［5］又称HERG基因，为首个报道的SQTS突变基因，其编码快速延迟整流钾电流通道（Ikr）。突变通道的功能分析表明，该基因突变可以快速激活Ikr，增强其强度，从而使动作电位在早期阶段提前激活。HERG基因发现后，SQTS作为继长Q-T间期综合征和Brugada综合征之后又一种新的临床猝死综合征，已基本不存争议。
最近，洪葵等［9］在一个合并心房颤动的SQTS者家族中，又发现了KCNH2同一个突变基因N588K，该研究推断N588K基因突变是SQTS者KCNH2突变的高发位点 。 SQT2［10］是由编码缓慢延迟整流钾电流通道（Iks）的KCNQ1基因错义突变所致，使Iks显著增强，从而导致复极增快，Q-T间期变短。新近洪葵等［11］又报道了另一个新的KCNQ1基因突变V141M，并证实Iks功能增强可以同时缩短心房肌和心室肌的动作电位。 SQT3［6］是由编码钾通道蛋白（Kir2．1）{编码内向整流电流（Ikl）}离子通道的KCNJ2基因突变所致，显著缩短动作电位。与另两型SQTS不同的是，该型基因突变者心电图均表现为高而不对称的T波，这使患者更易于发生折返性心律失常。 通常认为，不同的基因突变导致不同的临床表型，但洪葵等［9］在3个独立的SQTS家族的研究中发现，即使同一基因突变者也具有不同的临床表现。 由于部分SQTS家族或病例还未发现导致疾病的突变基因，以及根据长Q-T间期综合征等的研究经验推测，SQTS可能还存在其他突变基因或不同的突变位点，或可能存在突变基因的不完全外显。 5 SQTS的电生理学基础 根据现有的电生理知识推测，任何导致心肌细胞复极过程中外向离子流强度或密度增加或动力学过程加快，任何导致内向离子流强度或密度降低或动力学过程减慢的基因突变，都可能引起动作电位时程、有效不应期或Q-T间期缩短，进而引起心室肌和心房肌的易损性增加。
因此都可能是SQTS的分子生物学基础。 石亮等［12］在探讨短Q-T间期发生室性心律失常的电生理机制时得出跨壁复极离散度增大可能是SQTS易于发生致命性心律失常的基础。Brugada等人［6］用突变基因在肾胚细胞进行异种表达后应用和膜片钳全细胞钳制的研究结果表明：IKr的功能增益是SQTS者动作电位时程、不应期和Q-T间期缩短的根本原因。但仅有不应期的缩短并不意味着就会出现心律失常，心肌有效不应起的缩短仅是SQTS者易发生室性心动过速、心室颤动和心房颤动的一个前提，室性心动过速、心室颤动、心房颤动的持续发生通常还需要折返机制来维持。Brugada等人推测：SQTS者除Q-T间期和不应期缩短外，心室壁和心房壁跨壁不应期的不均一性缩短是患者发生室性心动过速/心室颤动或心房颤动的另一个前提。 6 SQTS的治疗 由于SQTS者具有快速性室性心律失常及心脏猝死的高危性，其治疗重点在于延长Q-T间期、预防和终止心律失常。 目前认为埋藏式心脏复律除颤器（ICD）是SQTS者最有效的治疗方法和预防晕厥、猝死的手段［13］ ，尤其适用于那些发生心源性猝死后被救回或有晕厥史的患者。ICD治疗面临的问题之一是根据Schimpf等［14］对5例植入ICD者的经验研究表明，ICD植入后存在对高尖T波的过度感知而导致不适当放电的危险性，仔细调节ICD的感知和延迟等参数设置，可以克服这一问题。
ICD价格昂贵也限制了其广泛应用。和长Q-T间期综合征一样，由于存在无症状的低危SQTS患者和婴幼儿，ICD的应用指征也将是一个新课题。寻求新的合适有效的SQTS治疗方法或作为ICD的辅助治疗方法已是国内外学者面临的一个紧迫问题。 国内学者郭成军等［15］曾报道一例经导管消融成功治疗SQTS者快频率室性心动过速、心室颤动的病例。消融后随访l8个月，无临床症状，动态心电图检查示偶发房性期前收缩，未见室性心律失常和传导阻滞等并发症。但导管消融治疗法的临床应用前景还需进一步考证。 药物治疗方面，对不适于ICD治疗者，特别是儿童及新生儿以及因经费问题不能使用ICD者，抗心律失常药物治疗具有重要价值。另外，抗心律失常药物治疗可以作为ICD的辅助治疗措施。 在明确Ikr的功能增益是SQTS者的离子基础后，Brugada等人［5］自然想到应用Ikr的经典抑制剂索他洛尔（Sotalol），遗憾的是，由于 SQTS者的HERG基因错义突变后，不但引起Ikr的功能增益，而且因为通道蛋白的结构改变后，大大降低了通道对索他洛尔的亲和力。因此，应用索他洛尔几乎不能增加SQTS者的有效不应期和Q-T间期，从而引发了人们考虑索他洛尔以外的药物。
2003年，Gaita等［3］在对SQTS者进行有创电生理检查过程中，发现部分程序电刺激时易于诱发室性心动过速/心室颤动的患者，在应用治疗浓度范围内的Ic类抗心律失常药物氟卡尼（Fleeainide）后，其Q-T间期和有效不应期明显延长，室性心动过速/心室颤动不再被诱发。 2004年，Gaita等［16］对其发现的2个SQTS家系中的6例特发性SQTS者进行抗心律失常药物治疗研究，提出氢化奎尼丁能有效延长Q-T间期，可能对患者预防室性心律失常和猝死有效，其中特别适合于拒绝安装ICD和不适宜安装ICD的幼儿患者或作为ICD治疗后的辅助药物。其确切疗效尚需在对已安装ICD的SQTS者服用氢化奎尼丁后长期随访才能得到证实。石亮等［12］报道奎尼丁主要是通过减小室壁心肌细胞的不均一性而对SQTS起到治疗作用。 Bierregaard等［17］建议SQTS合并心房颤动者应首选普罗帕酮，具体机制不明。 此外，有学者［18］发现，有SQTS者其心脏性猝死发生在睡眠中醒来后，提示交感神经的活性增加或儿茶酚胺水平增加，可能与患者的心律失常事件有关。所以降低交感神经活性或儿茶酚胺水平的药物亦可能抑制恶性心律失常的发生，从而降低其心源性猝死率。
2005年单其俊等［19］报道的病例静推利多卡因后，Q-T间期延长至350ms，终止了室性心动过速的发作，静脉微泵维持利多卡因可预防室性心动过速发作。 到目前为止，在药物治疗上还未取得确定性的成果，值得注意的是，一些抗心律失常药物在心率缓慢时能延长Q-T间期，而在心率快时有可能不延长Q-T间期，在使用抗心律失常药物时应当重视观察心脏有效不应期的变化［20］ 。 7 SQTS给我们的启示 SQTS是一种近年来才逐渐被认识的新的临床猝死综合征，目前在世界范围内报道的病例还很少，作为一种单基因突变而导致恶性心律失常的临床综合征，SQTS已成为家族性猝死的新病因。与长Q-T间期综合征和Brugada综合征一样，积极展开对SQTS的基础和临床研究，将为SQTS等疾病所致恶性心律失常疾病机制的阐明和实现其真正有效的临床治疗开辟广阔的前景。 晕厥、猝死家族史、晚电位、心电图表现、电生理检查结果对SQTS患者的预后预测价值、SQTS者的危险分层指标、SQTS的有效治疗手段（如基因治疗）等等将成为国内外学者急需解决的问题。 到目前为止，这个疾病可能被低估了，猝死可能是一些健康个体的首发症状短QT间期综合征，因而无法评估其ECG指标。猝死的危险可能是终生存在的。尤其在年轻人的心房颤动、心室颤动、室性心动过速而心脏结构功能正常时，应高度警惕SQTS的可能。【参考文献】
1 Gussak I，Brugada P，Brugada J，et a1.Idiopathic short Q-T interval:a new clinical syndrome?Cardiology，2000，4:99～102
2 Rautaharju PM，Zhang ZM．Linearly scaled，rate-invariant normal limits for QT interval：eight decades of incorrect application of power functions．J Cardiovasc Electrophysiol，2002，13： 121l～1218
3 Gaita F，Giustetto C，Bianchi F，et a1．Short QT Syndrome： A Familial Cause of Sudden Death． Circulation，2003， 108：965～970
4 郭成军.短QT与短QT综合征，中国心脏起搏与心电生理杂志，2005，19（3）：163～165
5 Brugada R，Hong K短QT间期综合征， Dumaine R，et a1． Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG．Circulation，2O04．109（1）：30～35
6 Priori SG，Pandit SV，Rivolta I，et a1．A nove1 form of short QT syndrome（SQT3）is caused by a mutation in the KCNJ2 gene．CircRes，2005，96：800～807
7 洪葵，苏海，程晓曙等，短QT综合征的研究进展.中华心血管杂志，2004，32（8）：757～758
8 Hong K，Sjerregaard P，Gussak I，et al，Short QT syndrome and atrial fibrillation caused by mutation in KCNH2． J Cardiovasc Electrophysiol，2005，16：394～396
9 Algra A，Tijissen JGP，Roelandt JRTC，et a1．Q-T interval variables from 24 hour electrocardiography and the two year risk of sudden death．Br Heart J．1993．74：43～48
10 Bellocq C．Vail Ginneken AC，Bezzina CR．et a1． Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome．Circulation，2004．109：2394～2397
11 Hong K，Piper DR，Diaz-Valdecantos A，et a1.De novo KCNQ1 mutation responsible for atrial fibrillation and short QT syndrome in utero.Cardiovasc Res，2005，l6，394～396
12 石亮，杨新春，刘秀兰，等.短Q-T间期发生室性心律失常的电生理机制探讨.中国心脏起搏与心电生理杂志，2006，20（2）：117～120
13 Carla Giustetto，Fernando Di Monte，Christian Wolpert，et al.Short QT Syndrome:clinical findings and diagnostic-therapeutic implications.European Heart Journal，2006，27，2440～2447
14 Schimpf R，Wolpert C，Bianchi F，et a1．Congenital short QT syndrome and implantable cardioverter defibrillator treatment：inherent risk for inappropriate shock delivery．J Cardiovas Electrophysio1，2003，14：1273～1277
15 郭成军，张英川，方冬平，等.导管消融治疗短QT综合征患者多频率室性心动过速和心室颤动一例.中华心血管病杂志，2005，33（1）：90～91
16 Gaita F，Giustetto C，Bianchi F，et a1.Short QT syndrome:pharmacological treatment.J Am Coll Cardiol，2004，43（8）：1494～1499
17 Bierregaard P，Gussak I．Atrial fibrillation in the setting of familial short QT syndrome．Heart Rhythm，2004，1：522
18 Bezzina CR，Verkerk AO，Busjahn A，et a1.A common polymorphism in KNCH2（HERG） hastens cardiac replolarization．Cardiaovasc Res，2003，59：27～36
19 单其俊，曹克将，黄建飞，等．利多卡因敏感性短QT综合症一例．中华心血管病杂志，2005，33：769～770
20 Bjerregaard P，Gussak I．Short QT syndrome．ANE，2005，10：436～440
2008/11/17 22:58:55访问数：1603
